近日，一篇发表于Nature metabolism期刊的文章，为这颗仙草找到了新的“就业方向”——抗动脉粥样硬化。不过，更准确来说，是灵芝杂萜衍生物（GMD）。
中国科学院微生物研究所的刘双江、刘宏伟和他们的同事们发现， GMD通过调节肠道菌群及其代谢活性，发挥抗动脉粥样硬化的作用。其中，粪副拟杆菌是介导GMD相关获益的关键肠菌，能够促进肠道支链氨基酸的分解代谢、抑制mTORC1信号通路的过度激活。如果直接给小鼠口服粪副拟杆菌，也可获得抗动脉粥样硬化效果[2]。
动脉粥样硬化的发病机制与慢性炎症、细胞外基质改变、血脂异常有关，肥胖、吸烟、糖尿病、高血压、肠道菌群失调、睡眠障碍、缺乏运动、环境压力和家族史都属于动脉粥样硬化发生和发展的危险因素。因此，当前动脉粥样硬化的临床治疗策略，主要为服用降脂或降糖药物、保持健康生活方式以及使用抗炎药物[2]。
随着对人体内微生物组的不断深入挖掘，科学家们发现肠道菌群与动脉粥样硬化以及CVD之间具有的潜在相互作用，瞄准肠道菌群以攻克动脉粥样硬化便成为新的计策。
而此次的主角——GMD，本质是一种强大的α-葡萄糖苷酶抑制剂，已被证明可以延缓肠道中碳水化合物的分解，从而调节肠道菌群结构。刘双江、刘宏伟等人在之前的研究中表明，GMD能够通过调节肥胖小鼠的肠道菌群，来有效改善其胰岛素抵抗、肥胖、高血糖、高血脂等代谢综合症[3,4]。
于是，刘双江、刘宏伟等人猜想，在应对动脉粥样硬化这方面，GMD是否也可以借着肠道微生物群的力，来发挥点儿出人意料的作用。
他们首先在高脂饮食（HFD）喂养的动脉粥样硬化小鼠（Apoe−/−）中，观察并比较GMD和降脂药阿伐他汀的治疗效果。
结果显示，治疗结束时，与未经任何治疗的对照组相比，每天口服GMD（10mg/kg）的小鼠血脂得到改善，而且血液中的动脉粥样硬化发生和进展相关因子，如氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）及其产物丙二醛（MDA）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、脂多糖（LPS）的水平均显著下降（分别降低34%、32%、27%、39%），血液中TNF-α和IL-1β水平也显著降低。相比之下，阿伐他汀（10mg/kg）对ox-LDL、MDA、hs-CRP、LPS、TNF-α和IL-1β的影响则较小。
另外，GMD可以使小鼠主动脉处的病变总面积减少41％，斑块内坏死核负荷减少、胶原蛋白含量增加，并且缓解高脂饮食下的动脉粥样硬化小鼠体重增加以及肝脏脂肪变性。
这些说明，GMD口服治疗具有抗动脉粥样硬化的潜力。
经对比发现，GMD的抗动脉粥样硬化效果还不错（GMDL：低浓度GMD，5mg/kg；GMDH：高浓度GMD：10 mg/kg）
随后，研究者们对这些小鼠的肠道菌群进行一系列分析，试图挖掘GMD抗动脉粥样硬化的机制。结果显示，与对照组小鼠相比，口服GMD的小鼠肠道内粪副拟杆菌属（P. merdae）丰度竟提高420倍，并且检测到血液中支链氨基酸（BCAAs）水平显著降低。
对照组与GMD组差异较大的几种肠道菌群
而通过对两项分别来自中国和欧洲的CVD患者队列研究[5,6]结果进行分析，研究者们发现，CVD患者的粪副拟杆菌丰度远低于健康对照组，且血液BCAAs水平显著更高。如此来看，粪副拟杆菌或许是GMD抗动脉粥样硬化的机制中至关重要的一环。
为了搞清楚这背后到底有哪些门道，研究者们干脆直接给小鼠口服粪副拟杆菌，看看这种位于肠道里的细菌究竟会对血管里边发生的事儿有什么影响。
结果显示，高脂饮食的动脉粥样硬化小鼠在口服粪副拟杆菌治疗4周之后，与未经治疗的对照组小鼠相比，可以检测到其粪便内粪副拟杆菌丰度显著提升（0.18% vs 0.026%）。
从治疗效果上看，与GMD治疗效果相似，直接口服粪副拟杆菌的小鼠体重降低27%，血液中总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总甘油三酯（T-TG）水平分别降低22%、19%、46%。
小鼠吃了粪副拟杆菌，血脂和体重都降了（KPM：失活的粪副拟杆菌；PM：粪副拟杆菌）
另外，口服粪副拟杆菌的小鼠主动脉根部病变面积减少24％，斑块区域的脂肪沉积减少63％，坏死核心面积减少59％，斑块胶原蛋白水平提高54％，那些血液中的动脉粥样硬化发生和进展相关因子水平也显著降低。
小鼠吃了粪副拟杆菌，病变改善
研究者们还用抗生素将小鼠的肠菌先“归零”，然后再投喂粪副拟杆菌，以排除其它菌群的影响。结果再次证实，这种菌群确实能够缓解动脉粥样硬化小鼠的症状。
从机制上看，GMD和粪副拟杆菌的抗动脉粥样硬化效果与前面提到的BCAAs有关。
已有研究表明，血液中BCAAs水平升高与胰岛素抵抗呈正相关，通过限制饮食来减少摄入可改善肥胖和胰岛素敏感性。另外，BCAAs可激活mTORC1途径，加剧内皮细胞的炎症和氧化应激反应[2]。
在这里，研究者们发现，粪副拟杆菌可促进小鼠肠道内BCAAs的分解代谢，从而降低血液中BCAAs水平，改善动脉粥样硬化小鼠的高血糖和胰岛素抵抗症状，并抑制斑块巨噬细胞中mTORC1信号通路的过度激活，发挥抗动脉粥样硬化作用。
粪副拟杆菌能够调节BCAAs水平、抑制mTORC1信号通路激活，从而保护心血管。而GMD能够显著提高粪副拟杆菌的丰度[7]
总体来说，刘双江、刘宏伟和他们的同事们发现，GMD这种灵芝杂萜衍生物或可用于临床上预防动脉粥样硬化进展以及相关并发症，并找到了在这场心血管保卫战中起到关键作用的肠菌，粪副拟杆菌。
这项研究再次提醒我们，肠道菌群与心血管健康之间存在紧密关联。揪出特定菌群及其相关代谢物，或许是治疗动脉粥样硬化及其相关心血管并发症的有效策略。
参考文献：
[1]Chan SW, Tomlinson B, Chan P, Lam CWK. The beneficial effects of Ganoderma lucidum on cardiovascular and metabolic disease risk. Pharm Biol. 2021 Dec;59(1):1161-1171. doi: 10.1080/13880209.2021.1969413.
[2]https://www.nature.com/articles/s42255-022-00649-y
[3]Wang, K. et al. Structural modification of natural product ganomycin I leading to discovery of a α-glucosidase and HMG-CoA reductase dual inhibitor improving obesity and metabolic dysfunction in vivo. J. Med. Chem. 61, 3609–3625 (2018).
[4]Qiao, S. S. et al. Activation of a specific gut Bacteroides–folate–liver axis benefits for the lleviation of nonalcoholic hepatic steatosis. Cell Rep. 32, 108005 (2020).
[5]Jie, Z. et al. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease. Nat. Commun. 8, 845 (2017).
[6]Fromentin, S. et al. Microbiome and metabolome features of the cardiometabolic disease spectrum. Nat. Med. 28, 303–314 (2022).
[7]https://www.nature.com/articles/s42255-022-00648-z
